SICH患者约28%~70%可发生早期血肿扩大并且是病情早期迅速恶化和预后不良的重要原因[1-3]。因此，早期识别或预测HE对SICH患者具有重要意义，不仅有利于早期分层管理，而且可能提供干预靶点信息，在血肿完成扩大之前进行干预。但是目前对于这类扩大性血肿，仍缺少简便、准确、易获得的识别方法。有研究表明，常规CT影像血肿形态相关征象如边缘不规则[4-5]，岛征、卫星征[6]等现象有较好的预测价值，提示了血肿形态可以预测HE。然而目前尚无法将这些二维影像综合分析，而且这些形态特征均基于主观判别，没有量化和统一标准，如何界定血肿形态“不规则”尚无一个可以数据化的依据，容易造成判别偏倚，从而限制了其临床应用。
利用CT影像进行计算机辅助分析，其中有限元（finite element analysis, FEA）的分析方法已经较为成熟的应用于临床，可精确重建颅内病灶形态和得出量化指标[7-8]。本研究的前期探索发现，脑干血肿形态有限元分析获得的个别衍生参数可能与血肿扩大相关[9]，利用FEA对常规CT血肿影像进行形态重建与分析或可弥补主观判读血肿形态的不足，从而可能更准确的预测血肿扩大。因此，为进一步验证，本研究通过常规CT断层影像进行血肿形态有限元分析，在获得的参数中筛选形态相关参数，并且考查这些参数与常规临床评估相比对血肿扩大的预测与诊断优势。
1 资料与方法1.1 一般资料纳入标准：①2015年6月至2017年12月于我院就诊的SICH患者，年龄＞18岁并且主诉症状至首次CT时间＜6 h。②入院后48 h内至少复查过一次头颅CT。排除标准：与前期研究相同[9]。本研究通过百色市人民医院论理委员会审查。
1.2 研究方法采用回顾性病例对照研究。将符合研究条件的患者分别由临床调查员和FEA调查员对同一患者的影像分别独立进行分析（常规评估和FEA评估），并将患者分为各自的HE与非HE组进行病例对照分析。FEA由一名有相关操作经验的医师进行，临床调查员由另一名医师担任，临床参数对FEA和临床调查员实行双盲。
1.2.1 相关指标与标准采集患者入院时首次临床指标，包括病史，SICH相关的病情评分，体征及检查。部分指标判别标准：①血肿扩大：经过计算，出血量较入院时增加＞33%认为血肿腔发生扩大[10]。常规评估采用简化多田公式（ABC/2法）[2]计算出血量（mL），FEA评估通过血肿FEA方法得到血肿腔体积换算出血量（1 mm3=1 mL），分别得出各自的血肿扩大判别结果。②血肿生长速度（ultraearly hematoma growth, uHG）：出血量（FEA法）或（ABC/2法）与发病至首次CT时间的比值计算出各自的uHG。③血肿形态不规则的两种判读方法：Ⅰ常规评估：临床调查员根据CT断层图像，观察血肿的形态、边缘形状是否类圆形主观界定血肿是否规则[4-5]。ⅡFEA法：以血肿腔每平方毫米表面积三角片数量（the quantity of triangle pre mm2, TQOT/mm2）≥1.95个/mm2为标准（详见下文）界定血肿形态是否规则。
1.2.2 血肿形态有限元分析血肿形态FEA操作过程参见前期研究报道[9]，得到血肿腔体积（mm3），表面积（mm2），血肿体表总三角片数量（个）3个基本参数，并据此计算出另外3个参数：血肿生长速度（血肿腔体积/发病至首次CT时间）；相对表面积（血肿体积/表面积）；TQOT/mm2（血肿体表总三角片数量/血肿表面积）。
1.2.3 质量控制FEA指标质控措施详见前期研究报道[9]。临床指标质控措施：神经外科专家对临床调查员计算的出血量和血肿扩大判别结果进行抽样复核。要求两者出血量（ABC/2法）计算值偏差＜10%，同时对血肿扩大判别结果再次评估，出现偏差大或矛盾的结果＞3次则对调查员进行重新考核与评估，并将该调查员采集的所有患者出血量、血肿扩大判别结果重新计算或判读。
1.2 统计学方法连续变量采用均数±标准差(Mean±SD)表示，计量资料以例（百分比）表示。连续变量组间差异性比较采用独立样本的t检验，不符合正态分布变量取自由度校正t值。计量资料则采用χ2检验，期望频数＜5采用Fisher确切概率法。采用Kappa值进行两种HE判别（FEA法与ABC/2法）一致性检验。HE独立危险因素筛选采用Logistic回归多因素分析，经单因素筛选后存在显著差异的变量纳入多因素分析，条件参数向前法建立回归方程。P值＜0.05纳入方程，＞0.1剔除出方程。绘制各危险因素与血肿扩大的受试者工作曲线（ROC）并以曲线下面积（AUC）评价各个参数和联合参数诊断HE的准确性。采用SPSS 19.0软件进行统计分析。
2 结果2.1 一般情况最终共有127例患者纳入研究。年龄(58.98±13.18)岁，男性91例(71.65%)，女性36(28.34%)例。幕上出血84（66.14%）例，幕下出血43（33.85%）例。发病至首次CT时间为(3.08±1.34)h，复查CT时间(23.39±13.38)h。院内死亡19例，其中10例为HE患者。FEA法判别HE 31例，ABC/2法为34例，虽然两种方法判别结果差异有统计学意义（pearson χ2=53.66, P=0.00），但一致性检验Kappa系数为0.65，两种方法判别HE的结果仍然存在中等程度的一致性。虽然两种判别方法的HE组患者均在出血量或血肿体积上差异无统计学意义，但HE的患者入院时均有更差的ICH评分及GCS评分，更高的机械通气率，更高的院内病死率和致残率（Rankin评分＞4分），见表 1。
表 1 血肿扩大与非扩大患者资料比较Table 1 The comparison of HE and not-HE groups base-line characteristics of FEA and ABC/2 指标 血肿扩大（FEA） t/χ2值 P值 血肿扩大（ABC/2） t/χ2值 P值 是(n=31) 否(n=96) 是(n=34) 否(n=93) 临床指标 年龄（岁） 57.94±12.54 59.31±13.43 0.50 0.62 56.15±11.66 60.01±13.61 1.47 0.14 性别[例（%）] 男 25(80.65) 66(68.75) 1.63 0.20 25(73.53) 66(70.97) 0.08 0.78 女 6(19.35) 30(31.25) 9(26.47) 27(29.03) GCS评分 10.35±4.09 12.38±3.35 2.49 0.02# 10.59±4.34 12.35±3.24 2.17 0.036# ICH评分 1.87±1.02 1.33±0.90 -2.60 0.01 1.91±1.24 1.30±0.88 -3.08 0.003 复查CT时间（h） 22.06±13.41 23.81±13.41 0.63 0.53 21.94±14.10 23.91±13.15 0.73 0.46 呼吸异常需机械通气[例（%）] 10(32.26) 14(14.58) 4.77 0.03 9(26.47) 15(16.13) 1.74 0.19 瞳孔不等大[例（%）] 5(16.13) 10(10.42) 0.73 0.39 7(20.59) 8(8.60) 0.12* 入院SBP＞180mmHg, [例（%）] 17(54.84) 32(33.33) 4.57 0.03 18(52.94) 31(33.33) 4.04 0.04 入院SIRS状态[例（%）] 9(29.03) 13(13.54) 3.93 0.05 9(26.47) 13(13.98) 2.71 0.10 院内死亡[例（%）] 10(32.26) 9(9.38) 0.007* 10(29.41) 9(9.68) 7.62 0.006 出院Rankin评分＞4分[例（%）] 25(80.65) 42(43.75) 12.79 0.000 25(73.53) 42(45.16) 8.04 0.005 常规评估 初诊出血量（mL） - - - - 16.17±14.11 17.15±16.90 0.30 0.76 血肿扩大（ABC/2） 24(77.42) 10(10.42) 53.66 0.000 - - - - 血肿生长速度（ABC/2法）（mL/h） - - - - 9.36±11.34 6.52±8.84 -1.48 0.14 血肿不规则[例（%）] - - - - 14(41.18) 44(47.31) 0.38 0.54 破入脑室[例（%）] 11(35.48) 31(32.29) 0.11- 0.74 12(35.29) 30(32.26) 0.10 0.75 幕上出血[例（%）] 18(58.06) 66(68.75) 1.19 0.27 19(55.88) 65(69.89) 2.18 0.14 FEA评估 初诊血肿体积（mm3） 21.08±18.95 16.30±14.86 -1.45 0.15 - - - - 血肿生长速度（FEA法）（mL/h） 14.85±19.11 7.39±8.89 -2.10 0.04# - - - - 血肿表面积(mm2) 5444.23±3997.87 4372.60±3484.74 -1.44 0.15 - - - - 血肿相对表面积(mm-1) 177.09±142.87 224.36±140.39 1.62 0.11 TQOT/mm2 2.28±0.83 1.74±0.24 -3.62 0.001# 血肿不规则（TQOT/mm2 ≥1.95个/mm2）[例（%）] 24(77.42) 17(17.71) 38.22 0.000 - - - - 注：-无比较，GCS评分：格拉斯哥昏迷量表评分；ICH评分：大容积脑出血评分；SBP：收缩压；ABC/2：简化多田公式；#自由度校正；*Fisher确切概率法 表选项3.2 血肿形态有限元分析血肿空间形态：经mimics软件表面重建后可显示血肿空间形态，与断层平面形状相比明显丰富了感观信息：扩大血肿的初诊CT断层轮廓，主体仍大致呈椭圆形，但可见小突起及卫星状出血灶（图 1A），然而它的空间形态更明显、直观的反映出形态的不规则，表面存在较多突起，分枝，TQOT/mm2＞1.95个/mm2（图 1B）；复查后CT断层的血肿轮廓可见血肿面积扩大（图 1C）；经过FEA计算，血肿体积增大＞33%，其空间形态与初诊时相比，趋于规则和平滑，表面的突起、沟壑趋于消失，TQOT/mm2＜1.95个/mm2，较初诊值减小（图 1D）。
A：初诊扩大性血肿CT断层上的边缘轮廓形状；B：初诊扩大性血肿的空间形态；C：复查扩大性血肿CT断层的边缘轮廓形状；D：复查扩大性血肿的空间形态。E：初诊非扩大性血肿CT断层上的边缘轮廓形状；F：初诊非扩大性血肿的空间形态；G：复查非扩大性血肿CT断层的边缘轮廓形状；H：复查非扩大性血肿的空间形态。图 1 扩大与非扩大血肿的CT与FEA三维重建形态比较 Fig 1 the comparison HE and not-HE morphology of CT and FEA 3D reconstruction 图选项另一例非扩大血肿的初诊CT断层：血肿轮廓大致呈椭圆形，边缘较规则（图 1E），初诊血肿空间形态也相对规则和光滑，TQOT/mm2＜1.95个/mm2（图 1F）。复查CT断层的血肿轮廓：面积没有发生显著扩大，轮廓形状与初诊时相比并无明显改变（图 1G）；复查血肿空间形态与初诊相比，体积未发生扩大，但边缘更为平滑呈趋于球状，TQOT/mm2较初诊值减小（图 1H）。
总之，非扩大性血肿表面形态与扩大性血肿相比，表面相对规则，结构相对简单，大致倾向于类球形。扩大性血肿表面形态复杂，不规则，表面存在分枝状突起、沟壑、卫星小血肿等，但随着时间的推移，这些表面结构趋于消失，HE与非HE血肿的表面形态均存在趋于球形变化的趋势。
血肿有限元分析参数：在HE组与非HE组之间比较有限元分析得出的参数差异，uHG(FEA法)和TQOT/mm2差异有统计学意义，见表 1，而其他FEA参数，包括体积（出血量）、表面积、相对表面积等在两组间均差异无统计学意义。相比之下，主观判别的血肿形态在两组间差异无统计学意义（表 1）。大体观察后发现血肿表面形态越不规则，TQOT/mm2越趋于高值表现，在ROC分析中证实该参数对HE有较高的诊断准确性。由于TQOT/mm2变量不服从正态分布而且临床实用性差，因此根据ROC曲线取最优截断值对该变量进行二分类变换（见下文）。
2.3 血肿扩大Logistic多因素分析将单因素分析中具差异有统计学意义的变量纳入分析。FEA法血肿扩大多因素分析表明：uHG（FEA法）、血肿形态不规则（TQOT/mm2≥1.95）是HE（FEA法）的预测因素，OR值与95%CI分别为：1.05（1.01~1.09）和16.99（5.98~48.33），其中血肿形态不规则（TQOT/mm2≥1.95）是强烈的预测因素。在ABC/2法HE多因素分析中，仅筛选出ICH评分为HE（ABC/2法）的危险因素（OR=1.79，95%CI：1.19~2.68)，见表 2。入院血压＞180 mmHg显示可能存在危险相关的潜力（P=0.06），由于设定向前回归法的纳入条件P＜0.05，因而没有被纳入方程。
表 2 两种判别方法血肿扩大危险因素Logistic多因素分析结果Table 2 The results of multivariable Logistic regression of FEA and ABC/2 预测因素 FEA法多因素分析 ABC/2法多因素分析 β值 w值 OR值（95%CI） P值 β值 w值 OR值（95%CI） P值 GCS评分 0.41 0.75 ICH评分 0.35 0.58 8.07 1.79(1.19~2.68) 0.004 呼吸异常需机械通气 0.56 0.61 入院SBP＞180 mmHg 0.10 0.06 入院SIRS状态 0.24 0.75 血肿生长速度 0.05 5.52 1.05(1.01~1.09) 0.02 0.56 TQOT/mm2≥1.95个/mm2）[例（%）] 2.83 28.22 16.99(5.98~48.33) 0.000 - - 表选项2.4 各预测因素诊断血肿扩张的ROC曲线分析有限元分析参数诊断HE的ROC曲线（图 2A），结果表明单独使用TQOT/mm2时即具有较好的诊断准确性，曲线下面积（AUC）为0.9，P＜0.01，约登指数为0.68，取值1.95（个/mm2）时敏感性和特异性分别为77%和83%，因此，以TQOT/mm2≥1.95界定血肿形态不规则的形式来对该变量进行二分类变换。uHG(FEA法)的AUC为0.67，约登指数为0.34，取值为5 mL/h时敏感性为77%，特异性为56%，诊断准确性并不理想。TQOT/mm2与uHG（FEA法）结合诊断时的AUC为0.91，与单独使用TQOT/mm2相比，诊断准确性并没有显著提高。
FEA参数诊断血肿扩张的ROC曲线（A）：常规临床参数诊断血管扩张ROC曲线(B)。图 2 FEA参数与常规临床参数判别血肿扩大的ROC曲线 Fig 2 the comparison of FEA and clinical paramaters ROC curves 图选项绘制临床参数诊断血肿扩张ROC曲线（图 2B），分析结果表明：ICH评分AUC为0.64，入院SBP＞180 mmHg为0.6，两参数结合的AUC为0.68，虽然有所提高，但仍然小于0.7，即使临床参数组合后也没能达到可接受的诊断准确性要求。FEA法诊断HE准确性显著优于ABC/2法。
3 讨论本研究纳入的患者25%左右发生HE，虽然HE与非HE患者初诊出血量或血肿体积差异无统计学意义，但HE患者病情更为严重，院内死亡和致残率更高，提示具有HE特征的患者早期病情进展较为迅速，符合相关流行病学结果[1-3]。SICH超早期HE目前主要依靠初诊血肿影像的特征来预测与识别，最为共识的特征是CTA“斑点征”[11]，但CTA很难在SICH早期广泛应用，因此仍然有很多研究把焦点放在常规血肿断层征象上，其中关于血肿形态的特征，如黑洞征[12]、混合征[10]，尤其是形状不规则[4-5]不但可预测血肿扩大，而且与预后独立相关[13]。然而本组患者数据分析表明，依靠二维影像主观判别的血肿形状不规则在HE组与非HE组之间差异无统计学意义，对HE没有预测作用，没有重复出相关研究的阳性结果[4-5]。在一项HE预测参数的Meta分析结果也提示，通过二维CT影像判断的血肿形态不规则预测HE的敏感性和特异性仅为67%和47%[14]。这些研究结果的矛盾性与血肿边缘是否规则缺少统一界定标准，从而造成不同个体主观判别偏倚有关。另外，缺少阳性征象层面数量的度量标准可能也是引起判别结果偏倚的原因。笔者在重建血肿整体形态后发现，血肿二维断层不规则形态的层面越多、相邻数个层面之间的形态差异越大，整体的空间形态才越显不规则，因此仅以少数层面的二维血肿轮廓就对血肿整体形态做出判断容易产生偏倚。显然在二维影像条件内，“血肿形态不规则”预测HE准确性很大程度受个人判读经验影响。综上所述，有依据表明血肿形态可以预测HE，但缺少客观、量化的形态判别方法影响了其准确性。很显然，如果能整合所有CT断层的血肿平面形态信息，实现血肿形态整体质量建，那么这些具有整合信息的血肿空间形态相对于二维横断面形态而言，至少可以提供更丰富的感观信息以帮助提高主观判别的一致性，从而可能提高对HE的预测能力。
医学有限元分析具有较为精确的器官形态模拟能力已经广泛用于临床，但卒中领域仅见少量方法学报道[7, 15-17]。本研究在实现血肿腔重建后可以从三维空间上直观、全貌的反映其形态信息，与二维影像相比具有显著的感观差异。活动性血肿与非活动性血肿的空间形态相比，表面结构明显较为复杂（图 1）。虽然血肿空间形态极大的丰富了感观信息，有助于快速定性血肿形态，但仍是主观界定过程，同样不准确。如何衡量表面形态的复杂程度缺少相关报道和已知几何度量参数。然而从FEA重建物体表面形状完全由大小不同的三角片构成这一原理推测：在相同体表面积下，血肿形态越复杂越不规则，表面细节就越多，相应的三角片越细小越多，因此每单位表面积所包含的三角片数量相对越多。按上述原理TQOT/mm2可能在一定程度上反映物体形态复杂和不规则程度。结果不但在血肿形态的大体观察上符合该推测：具有较高TQOT/mm2值的血肿在大体形态观察上趋于体现出显著的不规则状态，而且ROC曲线也验证了其诊断HE的准确性。因此，将TQOT/mm2的诊断界值≥1.95个/mm2作为评判本研究患者血肿表面形态不规则的标准，在单因素与多因素分析中均显示出与HE的显著相关性，具备临床应用的前景。值得说明的是，幕下SICH与幕上SICH患者相比，虽然幕下出血患者ICH评分更高[(1.98±1.12) vs (1.20±0.86), t=-4.31, P=0.00]、病死率更高（11/43 vs 8/84, χ2=5.76, P=0.016）、血肿体积更小[(9.58±9.68) vs (21.50±17.11)校正t=5.00, P=0.000]，但是两者HE发生率(13/43 vs 18/84, χ2=1.19, P=0.27)和TQOT/mm2值[(1.99±0.82) vs (1.80±0.20), 校正t=-1.44, P=0.15]差异无统计学意义，结合前期研究结果[9]，提示血肿空间形态分析或TQOT/mm2对不同部位血肿有共性的预测HE价值，但不同部位的预测准确性、最佳界值等差异仍有待今后更大样本和更细致的亚组对比研究进一步分析。另外，TQOT/mm2是否可以作为量纲单位用以度量物体空间形态仍需要几何学专业的进一步证实。
uHG（FEA法）也是本研究HE（FEA法）的危险因素，与一些相关研究结果符合[5, 18]，但对HE的独立诊断能力并不理想，仅能作为HE（FEA法）的危险因素。相比之下uHG（ABC/2）并没有表现出与HE（ABC/2）相关，原因显然与FEA法和ABC/2法对同一血肿出血量计算结果存在差异有关，ABC/2法估算出血量的准确性很大程度受血肿形态影响已是共识[2]。
危重评分更常用于评估SICH病情和预测院内死亡[19]，与早期HE存在独立相关性的报道较少，缺少参考。本组患者数据筛选出ICH评分为HE（ABC/2法）的危险因素，然而除GCS评分外，所有ICH包含的评分项目在HE与非HE患者之间差异无统计学意义。同时结合以下两个客观原因：①HE与ICH评分存在常识性的因果关系；②本回顾性研究数据采集的局限性：一部分患者可采集到的临床数据记录时间不同程度的迟滞于初诊影像记录时间。因此，笔者认为该结果更倾向于提示本组HE患者具有更迅速和显著的意识障碍恶化表现，但也无法排除HE患者发病时即具有更严重的ICH评分因而可预示HE发生的可能性。由于存在上述局限性，因此分析得出的ICH评分为HE危险因素的结论仍需谨慎对待，仍需要进一步的前瞻性队列研究验证。
使用多参数模式来提高单参数对因变量的诊断准确性是临床评分系统广泛应用的原因，同样在SICH领域也出现多参数组成评分系统预测HE的研究[20-24]，其中虽然一些临床参数例如ICH评分、GCS评分、NIHSS评分、甚至血糖也被纳入[25-26]，但评分权重均显著倾向于影像参数。由于入院高血压水平与HE的关系已有共识并被作为抑制靶向[27-29]，因此在分析时也同样纳入该参数进行综合评价。综合诊断能力分析表明ICH评分与入院SBP > 180 mmHg的临床参数组合诊断HE价值较低（AUC < 0.7），但仍有比单一参数提高的趋势。相比之下，在FEA参数综合诊断分析中TQOT/mm2表现出较高的独立诊断价值（AUC：0.9），联合uHG（FEA法）可能并没有显著提高AUC（0.91），而独立使用uHG（FEA法）与其他常规临床参数一样诊断准确性不高，因此，TQOT/mm2的诊断HE准确性显著优于本组数据中的任何HE独立危险因素。综合以上结果及相关研究表明：在目前尚未有生物标记物有效预测HE的前提下，血肿影像分析可能仍然是急诊超早期预测HE的主要方法。如果没有影像参数参与，就急诊可获得的有限的临床参数而言，或可成为HE的危险因素，但预测诊断价值可能很有限。
本研究存在的不足与展望：Mimics10.0软件提供的自动识别和划分器官边界的功能并不能有效识别于颅内血肿边界，因此仍采用人工描绘边界的方式将血肿与周边组织分割开，对边界模糊不清的血肿可产生判断偏差。TQOT/mm2值受FEA方法学影响较大，不同的边界划分方法，甚至在不同图像放大比例下划分，都可显著影响TQOT/mm2值。本研究没有足够大的样本量对各发病时段、血肿部位进行亚组分析，尚不能验证FEA形态分析对不同发病时段、不同颅解剖位置的血肿扩大预测与诊断能力的差异。虽然存在这些不足之处，本研究已能论证FEA的形态分析具有预测HE的应用价值。血肿FEA分析不仅可以用于预测，还可用于HE的力学病因研究。血肿扩大的驱动力显然与血肿腔内压力、血肿区血流量、血肿空间形态密切相关，因此可以预见FEA的力学分析不但可以诊断与预测，也可寻找与HE驱动力相关的临床参数作为调控靶向，加以干预以减小血肿扩大驱动力从而抑制早期HE。
致谢: 本研究在影像学方面得到了本院影像医学科黄筠洋主任医师，计算机工程师陈谊的无私指导与帮助，在此深表谢意。
利益冲突 所有作者均
